#ืชืฉืืืืช_ืืฉืืืืช ืืืคืขื...
ืขื ืชืคืงืืื ืฉื KRAS ืืกืจืื ืจืืืืช
ืื ืืื ื ืฆื ืืืจื! ๐งต
ืืืืื K-Ras ืคืืขื ืืดืืชื ืืืืงืืืจืืด
ืืื ืืจื ืืืกืืื RAS/MAPK: ืงืืฉืจ GTP (ืคืขืื) โ GDP (ืืืื) ืชืืช ืืงืจื ืฉื GEFs (SOS1) ื-GAPs.
ืืืืฆืืืช ืกืืืืืืช ืืขืืงืจ ืงืืืื ืื 12/13/61
ืืฉืชืงืืช ืืช ื-GAP-binding, ืืืจืืืช ืืืงืืืืฆืื ืงืืืขื (constitutive signaling) ืฉื RAFโMEKโERK ื-PI3K/AKT, ืืืงืืืืช ืคืจืืืืคืจืฆืื, ืืืฉืจืืืช, ื ืืืื ืืืจืืจืืช.
ืืฉืืืืืฆืืืช ืื ืคืืฆืืช ืื: G12C, G12D, G12V ืืฉืจ ืืฉื ืืช ืืืืฆืช ืืืื ื ืืืชืจ ืืงืืืืื, ืืืกืืืช ืกืืจืืช ืืช GAPs ืืืฉืืืจืืช ืืช KRAS ื ืขืื ื-GTP-bound state.
ืืชืืฆืื ืืื ื ืืฆืจ ืืืชืืช ืืืชื ืคืืกืง ืืฉืจ ืืืจื ืขืืืืืช ืืืคืืคืืืืืก, ืฉืื ืืืื ืืฆืืืืกืงืืืื, ืืืืจืช invasion/metastasis.
ื-NSCLC (ืืื ืืงืจืฆืื ืืื) ืฉืืืืืช KRAS ~15-30%,
ืืืฉืจ G12C (ืื ืคืืฆื ืืืืชืจ) ืืืืื 30-40% ืืื (~13% ืืืื NSCLC adenocarcinoma) ืืงืฉืืจื ืืฉืืจืืช ืืขืืฉืื (signature G>T transversion).
ืืืฉืืืื ืืืืืืืื ืืืจืื:
โข PDAC: ~90% KRAS (G12D/V/R)
โข CRC: 30-45% (G12D/V, G13D)
โข NSCLC adenocarcinoma: 15-30% (G12C ืืืืื ื ืืืช)
G12C ื ืืืจื ืืืืืื ืฉืื ืขืืฉื ื
ืืฉืืืืืช ืืืฉืจืื ืืืืขืจืืช ืื-13% ืืืืื NSCLC ืงืืืืืช ืืืืฆืื ืืกืื G12C
ืดืืืืืื ืืืืชื ื ืืชื ืืืืคืืืด Undruggable
ืขื ืฉื ืช 2019 ืืืืฆืื ื KRAS ื ืืฉืื ืืืชื ื ืืชื ืช ืืืืคืื ืืืื:
1. ืืืงื ืคืืงืืืืืจืืช ื-GTP (ืจืืืื ืืืืืืืืจื ืืฆืืืืคืืืื).
2. ืืื ื ืดืืืืจ ืืืืฃืด ืืืง ืืื ืืืกื ืงืืฉืืจ ืขืืืงืื.
ื ืืกืืื ืืช ืืขืืจ ืขืงืืคืื (FTI, MEK/ERK inhibitors, synthetic lethality) ื ืืฉืื ืืจืืื ืขืงื ืจืขืืืืช ื/ืื ืขืืืืืช.
ืคืจืืฆืช ืืืจื ืืจืืฉืื ื ืืืืขื ืขื ืืขืืื G12C ืืื
ืืืืื ืฆืืกืืืื ืืืืืืืช ื-G12C ืืืืคืฉืจืช ืขืืืื ืืืืกืืจื ืงืืืื ืื ืืืชื ืืคืื ืืืฆื GDP-bound.
ืืฉืจ ืดื ืืขืืืืด ืืช KRAS ืืืฆื ืืืื, ืืื ืขืื ืฉืืืืฃ ื-GTP.
ืฉืชื ืชืจืืคืืช ืงืืื ืืช ืืืฉืืจ ืFDA ืืฉื ืื ืืืืจืื ืืช:
โข Sotorasib (AMG510 / Lumakras)
โข Adagrasib (MRTX849 / Krazati)
ื ืชืื ืื ืืืืงืจืื ืงืืื ืืื: CodeBreak 100 & KRYSTAL-1
Sotorasib: ORR 37.1%, DCR 80.6%, mPFS 6.8 , mOS 12.5
Adagrasib: ORR 42.9%, mPFS 6.5 , ืขื ืืชืจืื ืืืืคืื ืืืจืืจืืช ืืืืืืช BBB (iORR 33.3% ).
ืืืืฉื ืืืงืจ
CodeBreak 200: PFS 5.6 vs 4.5 ืโ ืืขืืืช docetaxel (HR 0.66).
ืืฆืืื ืฉืืขืืื KRAS G12C ืฉืืืจืื ืขื ืืขืืืืช ืื ื-STK11-mut ืื-PD-L1 ื ืืื, ืื ืคืจืืื ืืื ืฉืืืืืช ืืขืืืืืช ืืืงืืช ืขื KEAP1 co-mut
ืื ืืื ืื ื ื ืชืงืืื ืืืชืืจ ืืขืืืืืช ื ืจืืฉืช ืืฉืจ ืืืคืืขื ืืืืืจืืช ืืขืจื ื mPFS ~6 ืืืืจ ืืชืืืช ืืืืคืื ืืขืืงืจ ืืื ืื ืื ืื ืืืืื:
1. On-target (secondary mutations ื-KRAS: Y96D, allele switching ื-G12D/V).
2. Off-target bypass (EGFR/MET amp, RAF/MEK/PI3K hyperactivation).
3. Histologic transformation (ADC โ SCC/SCLC).
4. TME alterations.โจ
ืขื 41% โ ืขืืืืืช ืจื-ืื ืื ืื ืืช ื-subclones ืฉืื ืื.
ืืืื ืื ื ืืืืขืื ืืชืงืืื ืืืืฉื ืืืืจ ืืื ืฉื ืืขืืื ื KRAS
RAS(ON) inhibitors (multi-selective, GTP-bound):
Daraxonrasib
ืชืจืืคื ืฉืขืฉืชื ืื ืืขื ืดืจืขืฉืด ืืืืจืื ื ืฉืืงืฉืจ ืฉื ืกืจืื ืืืืื ืืื ืืขืช ื ืืื ืช ืื ืืืืืืืื ื ืืกืคืื (ืกืจืื ืงืืืื, ืจืืืืช ืืขืื..) ืื ืืกืฃ ื ืืืงืืช ืงืืืืฆืืืช ืืืคืืืืืช ืืืฉืืช ืฉื ืืฆืืืช ืืฉืืื ืืืงืจ ืจืืฉืื ืื
ืืกืืืื: KRAS ืืืจ ืืื ื ืดundruggableืด ืืคื ืฉืืื ืืขืืจ
ืืื ืืื ืกืืืจ ืืื ืื ืฉืขืื ืฉื ื/ืฉื ืชืืื ืืืื ืื ืืืจืื ืืืชืจ ืื ืืืฆืืข ืืืืืคืืื/ืืช
#ืืื ืงืืืืืื #ืกืจืื_ืจืืืืช
#KRAS #NSCLC #TargetedTherapy
ืืืืข ืืืกืืืจ ืงืฆืช ืืื ืื ืืชื ืื ืืกืจืื ื Kras ืจืืืืช?