de Langen ve ark., Lancet 401, 733-746 (2023): CodeBreaK 200 faz 3 calismasinda 345 hasta sotorasib ya da docetaksele ayrıldı. Progresyonsuz sağkalım 5,6 aya karşı 4,5 ay, risk düşüşü anlamlı (HR 0,66; p=0,0017). Üstelik ciddi yan etki kemoterapiden daha az çıktı

İlk büyük kanıt, Skoulidis ve ark., NEJM 384, 2371-2381 (2021): CodeBreaK 100 faz 2 çalışmasında, daha önce tedavi görmüş 126 KRAS G12C akciger kanseri hastasına sotorasib verildi. Yanıt orani yüzde 37, ortanca genel sağkalım 12,5 ay. Hedefli tedavinin ilk kapısı böyllelikle açılmış oldu.

ctDNA clearance as an early efficacy biomarker in KRAS G12C-mutated mCRC "Filippo Pietrantonio, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy, provides an overview of early circulating tumor DNA (ctDNA) clearance as a non-invasive biomarker of treatment response in the Phase III CodeBreaK 300 trial (NCT05198934) of sotorasib plus panitumumab in KRAS G12C-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC)." @VJOncology @FiloPietra vjoncology.com/video/z5l5d7x…

I’ve been trying to do the same with the new codebreak mt lady skin 😭

#תשובות_לשאלות והפעם... על תפקידו של KRAS בסרטן ריאות אז באו נצא לדרך! 🧵 חלבון K-Ras פועל כ״מתג מולקולרי״ בינארי במסלול RAS/MAPK: קושר GTP (פעיל) ↔ GDP (כבוי) תחת בקרה של GEFs (SOS1) ו-GAPs. מוטציות סומטיות בעיקר קודונים 12/13/61 משתקות את ה-GAP-binding, גורמות לאקטיבציה קבועה (constitutive signaling) של RAF→MEK→ERK ו-PI3K/AKT, ומקדמות פרוליפרציה, הישרדות, נדידה וגרורות. כשהמוטציות הנפוצות הן: G12C, G12D, G12V אשר משנות חומצת אמינו באתר הקטליטי, חוסמות סטרית את GAPs ומשאירות את KRAS נעול ב-GTP-bound state. כתוצאה מכך נוצר איתות בלתי פוסק אשר גורם עמידות לאפופטוזיס, שינויים בציטוסקלטון, הגברת invasion/metastasis. ב-NSCLC (אדנוקרצינומה) שכיחות KRAS ~15-30%, כאשר G12C (הנפוצה ביותר) מהווה 30-40% מהן (~13% מכלל NSCLC adenocarcinoma) וקשורה ישירות לעישון (signature G>T transversion). בהשוואה לגידולים אחרים: • PDAC: ~90% KRAS (G12D/V/R) • CRC: 30-45% (G12D/V, G13D) • NSCLC adenocarcinoma: 15-30% (G12C דומיננטית) G12C נדירה בחולים שלא עישנו השכיחות בישראל ומוערכת בכ-13% מחולי NSCLC קיימות מוטציה מסוג G12C ״החלבון הבלתי ניתן לטיפול״ Undruggable עד שנת 2019 מוטציה ב KRAS נחשבה בלתי ניתנת לטיפול בגלל: 1. זיקה פיקומולרית ל-GTP (ריכוז מילימולרי בציטופלזמה). 2. מבנה ״כדור גולף״ חלק ללא כיסי קישור עמוקים. ניסיונות בעבר עקיפים (FTI, MEK/ERK inhibitors, synthetic lethality) נכשלו ברובם עקב רעילות ו/או עמידות. פריצת הדרך הראשונה הגיעה עם מעכבי G12C בהם גילוי ציסטאין ייחודית ב-G12C המאפשרת עיכוב אלוסטרי קוולנטי בלתי הפיך במצב GDP-bound. אשר ״נועלים״ את KRAS במצב כבוי, מונעים שחלוף ל-GTP. שתי תרופות קבלו את אישור הFDA בשנים האחרונות: • Sotorasib (AMG510 / Lumakras) • Adagrasib (MRTX849 / Krazati) נתונים ממחקרים קליניים: CodeBreak 100 & KRYSTAL-1 Sotorasib: ORR 37.1%, DCR 80.6%, mPFS 6.8 , mOS 12.5 Adagrasib: ORR 42.9%, mPFS 6.5 , עם יתרון בטיפול בגרורות מוחיות BBB (iORR 33.3% ). בהמשך מחקר CodeBreak 200: PFS 5.6 vs 4.5 ח’ לעומת docetaxel (HR 0.66). לציין שמעכבי KRAS G12C שומרים על יעילות גם ב-STK11-mut וב-PD-L1 נמוך, אך פרוגנוזה שלילית ועמידות חלקית עם KEAP1 co-mut אך כאן אנו נתקלים באתגר העמידות נרכשת אשר מופיעה במהירות בערך כ mPFS ~6 לאחר התחלת הטיפול בעיקר במנגנונים הבאים: 1. On-target (secondary mutations ב-KRAS: Y96D, allele switching ל-G12D/V). 2. Off-target bypass (EGFR/MET amp, RAF/MEK/PI3K hyperactivation). 3. Histologic transformation (ADC → SCC/SCLC). 4. TME alterations.
 עד 41% – עמידות רב-מנגנונית ב-subclones שונים. וכאן אנו מגיעים לתקווה החדשה לדור הבא של מעכבי ה KRAS RAS(ON) inhibitors (multi-selective, GTP-bound): Daraxonrasib תרופה שעשתה לא מעט ״רעש״ לאחרונה שבקשר של סרטן הלבלב אבל כעת נבחנת גם בגידולים נוספים (סרטן קולון, ריאות ועוד..) בנוסף נבדקות קוביציות טיפוליות חדשות שנמצאות בשלבי מחקר ראשונים לסיכום: KRAS כבר אינו ״undruggable״ כפי שהיה בעבר וגם כאן סביר להניח שעוד שנה/שנתיים יהיו לנוהרבה יותר מה להציע למטופלים/ות #אונקולוגיה #סרטן_ריאות #KRAS #NSCLC #TargetedTherapy

CodeBreaK 300 ctDNA analysis at ASCO 26 In KRAS G12C-mutated mCRC, early ctDNA clearance at C2D1 was more frequent with sotorasib panitumumab vs investigator’s choice. Key results: • ≥80% KRAS G12C VAF clearance: 77.3% with soto 960 pani, 65.9% with soto 240 pani, 15.0% with IC • ≥100% clearance: 45.5%, 31.8%, 5.0% • <50% clearance: no objective responses • Soto 960 pani with ≥80% clearance: ORR 35.3% Early ctDNA clearance was associated with prolonged PFS and OS. @FilippoPietran4 ,@Betzabe100  @ChiaraCrem1 oncodaily.com/oncolibrary/ga… #ASCO26 #CRC #GIOncology #ctDNA #KRASG12C

@FilippoPietran4 KRAS G12C colorectal cancer patients in CODEBREAK 300 #ASCO26 - the last day! @ASCO #KickCancersKRAS from Italy to the US to the world!

ctDNA clearance as an early indicator of sotorasib panitumumab efficacy and prognosis in KRAS G12C–mCRC: Results from phase 3 CodeBreaK 300 #ASCO26 👉ctDNA clearance = early biomarker for response 👉significantly higher with sotorasib 🧐could be useful in the clinic @myesmo @ASCO

My goodness, the gutsy rapid hero, Mirko, joins in, while Present Mic gets his Quirk Skill Style, I believe at the end, Aizawa is getting his Quirk Skill Style, too, my god, Mt. Lady and her Codebreak costume looks awesome

Top Colorectal Cancer Trials to Watch at ASCO 2026 ASCO 2026 starts next week — and colorectal cancer will have several trials to watch. Key studies include: • BREAKWATER — BRAF V600E mCRC • CIRCULATE — ctDNA-guided adjuvant treatment • SWOG S2107 — EC ± nivolumab • EPISODE-III — adjuvant aspirin • PUMP trial — liver-directed chemotherapy • mRCAT-III — rectal cancer radiotherapy immunotherapy • CodeBreaK 300 — ctDNA clearance • CRDF-004 — onvansertib chemo bevacizumab • Tunlametinib vemurafenib — BRAF V600E mCRC • CR-SEQUENCE — anti-EGFR/anti-VEGF sequencing @ASCO @oncodaily @skopetz @VanMorrisMD @AtsuoTakashima @BasGrootKoerkam @FilippoPietran4 @HeinzJosefLenz1 @RamonSalazarS 📎 oncodaily.com/?p=503672&prev… #asco26 #oncodaily

🔥 New AI Tool Drop: CodeBreak CodeBreak is a tiny companion macOS app that watches Claude Code for you, across every app, every window. 👉 poweredbyai.app/project/code… #AI #AITools #SaaS #PoweredbyAI

💡 Product Market Launched! CodeBreak ($CBK) Product: orynth.dev/projects/codebrea… Founder: @JagBuilds

CodeBreak ! I will try it today and give the feedback thanks for your sharing